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协和神外| 阿西替尼比照既往最优代替医治计划在复发胶母细胞瘤中的效果 一项Ⅱ期随机临床对照实验

admin 2019-06-16 376人围观 ,发现0个评论

协和神经肿瘤周刊

第15期

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯,复发的胶质母细胞瘤(GBM)相关医治一直是一个扎手的问题,研讨者们对此展开了许多临床实验,期望可认为临床决议计划供给辅导和协助。咱们回忆了一篇宣布在神经肿瘤范畴的经典期刊《Journal of Neuro-oncology》上的题为《Randomized phaseⅡ study of axitinib versus physicians best alternative choice of therapy in patients with recurrent glioblastoma》1的临床Ⅱ期随机对照实验(阿西替尼和医师最优医治计划在复发胶母细胞瘤中的比照——一项Ⅱ期随机临床对照实验),论文的榜首作者是比利时布鲁塞尔医院肿瘤科的Duerinck教授。

研讨共归入44名受试者,有22人承受阿西替尼医治,有20人承受以贝伐单抗(BEV)为主的“既往最优医治”,有2人承受以洛莫斯汀为主的“最优医治”。研讨发现6个月肿瘤无发展生计期(6-month progression-free survival rate, 6-month PFS%)阿西替尼组和“最优医治”组别离为34%(95% CI: 14-54)和28%(95%: 8-48),中位生计期(median overall survival,median OS)别离是29周和17周。经RANO点评规范鉴定的客观缓解率(objective response rate,ORR)两组别离是28%和23%。PET/CT组学提示对阿西替尼有应对的患者,85%在印象学上有肿瘤的缩小。15位运用皮质醇的患者承受了阿西替尼医治后有4人能够停药,有7人能够逐步削减皮质醇用量,阿西替尼组常见的3级及以上副效果是疲倦(9%)、腹泻(9%)和口腔过敏(4.5%)。

该II期实验的成果证明阿西替尼较既往最优医治计划在复发胶母细胞瘤中可能有更好协和神外| 阿西替尼比照既往最优代替医治计划在复发胶母细胞瘤中的效果 一项Ⅱ期随机临床对照实验的临床效果与更少的副效果。

编译者按

胶母细胞瘤(GBM)是颅内恶性程度最高的原发性肿瘤,经现在国际上引荐的规范医治计划(Stupp计划)医治后,生计期(overall survival,OS)维持在16-20个月,中位无发展生计期(median progression-free survival,median PFS)为6.9个月。搬运、耐药、复发是肿瘤医治范畴的三大难题,复发胶质瘤不光影响患者的寿数和下降日子质量,一起也对临床的医治战略不断提出应战。有关复发胶质瘤临床实验的成果连续发布,可是成功者寥寥可数。

阿西替尼(Axitinib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),首要效果在VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-KIT等靶点。现在阿西替尼首要用于既往细胞因子相关医治计划(IL-2、IFN-a)、肿瘤疫苗、过继免疫疗法(CIK,DC-CIK)等医治失利(发展、复发、搬运、无法耐受、换药等)的成人发展性肾细胞癌和抗血管药物(如多靶点VEGF药物)失利的晚期肾细胞癌患者,具有必定的临床使用远景。此II期临床实验将阿西替尼和既往最优医治计划在复发胶母细胞瘤中进行效果和副效果比照协和神外| 阿西替尼比照既往最优代替医治计划在复发胶母细胞瘤中的效果 一项Ⅱ期随机临床对照实验,得出阿西替尼比既往最优计划有更好的医治效果和更好的耐受性,在临床医治战略中值得考虑。

论文拾粹

GBM具有很强的侵袭性,周边有许多细小的血管安排,便于供给其侵袭所需求的种种成分,例如养分、氧供、细胞因子等等2。血管内皮细胞生长因子(vasc协和神外| 阿西替尼比照既往最优代替医治计划在复发胶母细胞瘤中的效果 一项Ⅱ期随机临床对照实验ular endothelial growth factor,VEGF)便是GBM微环境中十分重要的分子之一。依据标明GBM的增殖和VEGF及VEGF受体(VEGFR)的激活有关。贝伐单抗(bevacizumab,BEV)便是一种十分经典的VEGF受体拮抗剂,在肿瘤中有广泛的使用,BEV在复发GBM中的客观缓解率(objective response rate, ORR)是28-35%,median PFS有11-17周,median OS有26-37辅警周3。因BEV有着相对超卓的体现,美国FDA也在2009年批准其用于复发胶母细胞瘤的医治。尽管获批上市,但BEV不管单用仍是联用在提高复发GBM患者OS的体现都不尽善尽美,这也启发着临床研讨者和一线临床医师,研讨更多的新药和发掘更多的靶点。阿西替尼归于口服多靶点(其间就有VEGF)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获批用于一线医治计划失利或搬运的肾细胞癌,体外模型证明阿西替尼有抗血管生成的效果,并且在呈现BEV耐药时能够恰当延伸形式动物的生计期4。

方法学:

选取成年(年纪≥18岁)经证明有复发或发展的GBM患者;入组患者之前承受过手术、放疗和相关化疗(如替莫唑胺化疗),但放疗和化疗别离距随机分组时刻要别离超越3个月和4周;患者颅内的病灶由RANO规范进行印象学点评,实验完毕后患者还要承受PET/CT查看来评价颅内病灶的发展状况。假如入组患者呈现了相关不良事情(如颅内出血、心血管病、凝血机制反常等)则及时进行弥补。

该Ⅱ期、双臂、敞开标签的随机临床对照实验共归入44名患者,有22人承受阿西替尼医治,20人在既往最优医治组承受贝伐单抗医治,2人承受洛莫斯汀医治。首要结局目标是6个月PFS(6-month PFS%),非必须结局目标包含由RANO规范得出的客观缓解率(objective response rate,ORR)和副效果。研讨者还绘出了OS和PFS的生计曲线。

成果:

阿西替尼组患者(22人)开始均以10mg/d的剂量服用,之后有5人剂量扩大到14mg/day,3人扩大到20mg/day;BEV(20人)依照每两周10mg/kg,洛莫斯汀(2人)依照每六周110mg/m2的剂量服用。阿西替尼组的6-mon PFS%、median PFS、median OS别离是34%(95% CI,14-54)、13 周 (95 % CI, 11–14 周)、29周(95% CI,17-协和神外| 阿西替尼比照既往最优代替医治计划在复发胶母细胞瘤中的效果 一项Ⅱ期随机临床对照实验40周);既往最优医治组的6-mon PFS%、median PFS、median OS别离是28%(95% CI,8-48)、10周(95% CI,3-16周)、17周(95% CI,1-34周)。两者的median PFS和median OS没有计算学差异(log-rank P value = 0.280; P value = 0.681)。两组的ORR别离是27%和23%。阿西替尼组在实验前有15人承受皮质醇激素医治,承受药物干预后4人可停用激素、7人可减量;对照组有16人承受皮质醇医治,药物干预后1人可停药、11人可减量。

作者又对胶质瘤中常见的MGMT和IDH骤变进行了人群水平的研讨,成果发现,承受阿西替尼医治的MGMT启动子甲基化的患者在计算学上有更好的获益,可是协和神外| 阿西替尼比照既往最优代替医治计划在复发胶母细胞瘤中的效果 一项Ⅱ期随机临床对照实验阳性成果并不明显;IDH骤变与非骤变没有OS和PFS的差异。

计算了两组人群的副效果,阿西替尼组常见的3级及以上副效果是疲倦(9%)、腹泻(9%)和口腔过敏(4.5%)。

小结

该临床研讨发现了阿西替尼能够协助恰当修正血-脑、血-肿瘤屏障然后下降患者对皮质醇激素的需求。别的很重要的是该研讨也发现了MGMT是一个区别阿西替尼靶向药在复发GBM中效果的标志物,日后的研讨能够多对该靶点进行打破。总归阿西替尼在复发GBM中有潜在的临床获益和较为可控的毒副效果,由于该II期随机临床对照实验归入人数偏少,因而还要在更大规划的前瞻性行列中对其效果进行验证。根据现在的依据和其他的相关材料,将阿西替尼和其他医治战略(如免疫查看点抑制剂)联合也是一个能够进一步探求的范畴。

Figure legend:

图一、实验组和对照组患者的预后状况。左图代表实验组和对照组患者的无发展生计期(PFS),右图代表了实验组和对照组患者的生计时刻(OS)

图二、阿西替尼组和对照组的客观缓解率(ORR)状况

图三、阿西替尼组和对照组的副效果汇总状况

原始文献链接:

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11060-016-2092-2

参考文献

1.Duerinck J, Du Four S, Vandervorst F, et al: Randomized phase II study of axitinib versus physicians best alternative choice of therapy in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol 128:147-155, 2016

2.Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al: Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 10:459-66, 2009

3.Reardon DA, Turner S, Peters KB, et al: A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9:414-27, 2011

4.Lu L, Saha D, Martuza RL, et al: Single agent efficacy of the VEGFR kinase inhibitor axitinib in preclinical models of glioblastoma. J Neurooncol 121:91-100, 2015

编译作者

北京协和医院神经外科住院医 赵炳昊

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授,医学博士、留美博士后

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(主张想进行医治计划咨询或参与临床实验咨询的患者挑选上述门诊时刻进行面诊。)

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