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肺癌分子靶向药物概览及研究进展

admin 2019-06-17 153人围观 ,发现0个评论

近年基因组学研讨日新月异,发现了许多与肺癌相关的基因骤变,令人兴奋的是依据驱动基因的分子靶向药物不断涌现,引领了肺癌医治史上的严峻革新。

肿瘤靶点包含许多方面,现在研讨较老练的首要有肿瘤细胞外表的靶点(抗原或抗体) ,如细胞膜分解相关抗原(CD13,CD20,CD22,CD33,CD52,CDll7等),细胞信号转导分子如表皮成长因子(EGF) 及其受体(EGFR) 骤变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)交融、ROS1交融和BRAF骤变等、血管内皮成长因子(VEGF)及其受体上的酪氨酸激酶,以及法尼基搬运酶,基质金属蛋白酶等。

一、蛋白激酶按捺剂

细胞的分解信号传导因子中,含有许多的蛋白激酶宗族。在细胞信号传导过程中,蛋白酪氨酸激酶十分重要,它可催化ATP上的磷酸基搬运到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化,导致传导支路的活化,影响细胞成长、增殖和分解,而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性反常升高。

超越50%的癌基因及其产品具有蛋白酪氨酸激酶活性,它们的反常表达将导致肿瘤的发作。此外,该酶的反常表达还与肿瘤搬运、肿瘤重生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研讨能阻断或润饰由信号传导异常引起疾病的选择性蛋白激酶按捺剂,被认为是有期望的药物开发途径。

现在,现已发现了一些蛋白激酶按捺剂和针对不同蛋白激酶 ATP结合位点的小分子医治剂,并已进入临床运用,如酪氨酸激酶按捺剂等。

(一)EGFR骤变

1、易瑞沙:Gefitinib(吉非替尼)-国内已进医保。是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物。EGFR酪氨酸激酶按捺剂(TKIs),效果靶点是酪氨酸蛋白激酶(PTK) 。

习惯证:用于存在EGFR基因19号外显子缺失骤变或21号外显子(L858R)代替骤变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

适用于既往承受化学医治的部分晚期或有搬运的NSCLC,既往化学医治首要是指铂剂或多西他赛医治;2003年5月美国FDA同意用于NSCLC的医治。现已作为EGFR基因灵敏基因骤变NSCLC患者的一线医治。

在2019年ASCO年会上,来自印度的Vanita报告了印度多中心的Ⅲ期临床研讨,旨在评价在一线口服吉非替尼根底上联合培美曲塞+卡铂化疗是否可以进步医治效果。

研讨归入未经医治、具有EGFR灵敏骤变(19、21或18外显子)、一般状况评分(PS)0~2分的晚期NSCLC患者。依据PS评分、EGFR骤变类型进行分层。

入组患者按1:1随机分组,给予吉非替尼(250 mg,qd)(吉非替尼单药医治组)或吉非替尼(250 mg,qd)+ 培美曲塞(500 mg/m2 )+卡铂(AUC 5),q21d ╳4周期后,继续培美曲塞(500 mg/m2,q21d)保持医治(吉非替尼+化疗医治组)。

每2~3个月进行效果评价,医治直至疾病发展或呈现不行耐受毒性。首要研讨结尾为无发展生计期(PFS);非必须结尾包含总生计期(OS)、不良反响、客观缓解率(ORR)和日子质量(QoL)。

2016年8月至2018年8月,350例患者随机分配承受吉非替尼单药(n=176)或吉非替尼+化疗(n=174)医治。入组患者中位年纪54岁,48%的患者为女人,84%的患者从不吸烟,ECOG PS=2的患者占21%,18%的患者存在脑搬运。

PFS剖析:中位随访时刻17个月(7~30个月)。首要结尾剖析,吉非替尼+化疗医治组的中位PFS显着更长,达16个月(95%CI 13.5~18.5个月),而吉非替尼单药医治组为8个月(95%CI 7.0~9.0个月),吉非替尼+化疗医治下降了49%的疾病发展或逝世危险(HR=0.51,95%CI 0.39~0.66,P<0.001)。一起在各亚组中,联合医治组均显现出优势。

OS剖析:吉非替尼+化疗组中位OS未到达(NC~NC),吉非替尼单药组为17个月(13.5~20.5个月),吉非替尼+化疗医治下降了55%的逝世危险(HR=0.45,95%CI, 0.31~0.65,P<0.001)。一起在各亚组中,联合医治组均显现出优势。

ORR剖析:吉非替尼+化疗组的ORR为75.3%(95%CI, 68.3%~81.1%),吉非替尼组为62.5%(95%CI, 55.1%~69.3%),两组具有显着差异(P=0.01; 表2)。一起联合医治组有更好的医治缓解深度。

医治毒性方面:≥3级临床相关不良事情发作率,吉非替尼+化疗医治组为50.6%(95%CI, 43%~58.2%),吉非替尼单药医治组为25.3%(95%CI, 19.4%~32.4%),两组具有统计学差异(P<0.001)。

联合医治组有30例(16.7%)患者因培美曲塞的毒性而间断实验,吉非替尼组只要2例(1.1%)患者因药物毒性退出。

2、特罗凯:Erlotinib(厄洛替尼)-国内已进医保

习惯证:用于存在EGFR基因19号外显子缺失骤变或21号外显子(L858R)代替骤变的NSCLC患者。单药适用于既往承受过至少一个化疗计划失利后的部分晚期或有搬运的NSCLC;单药可用于经4个周期以铂类为根底的一线化疗后处于疾病安稳的部分晚期或搬运的非小细胞肺癌患者的保持医治。

2004年11月美国FDA同意用于NSCLC的医治。近来研讨发现,PD-1按捺剂K药与特罗凯联用,能显着延伸患者的生计期。

3、Afatinib (阿法替尼)-国内已上市

习惯证:用于存在EGFR基因19号外显子缺失骤变或21号外显子(L858R)代替骤变的搬运性非小细胞肺癌患者。欧盟药物管理机构亦早于2013年7月25日核准阿法替尼用于医治存在EGFR基因灵敏骤变的NSCLC患者。

4、凯美纳:国产药(盐酸埃克替尼)-国内已进医保

习惯证:单药适用于医治EGFR基因具有灵敏骤变的部分晚期或有搬运NSCLC患者的一线医治。单药可试用于医治既往承受过至少一个化疗计划失利后的部分晚期或有搬运的NSCLC,既往化疗首要是指以铂类为根底的联合化疗。不引荐用于EGFR野生型NSCLC患者。

5、泰瑞沙:Osimertinib(奥希替尼AZD9291)-二代EGFR-TKI,国内已上市

习惯证:适用于EGFR基因T790M骤变型(一种EGFR-TKI药物的耐药骤变)的晚期NSCLC患者。2015年11月获得美国FDA快速同意上市,我国获批时刻:2017年3月。经过安排或血浆检测后,假如T790M骤变为阳性,则提示可运用本品医治。

在2019年ASCO年会上,研讨者发布了依据生计猜测模型的对FLAURA研讨OS数据的猜测成果:运用EGFR-TKI一线医治EGFR骤变阳性晚期NSCLC,第三代EGFR-TKI药物奥希替尼医治组的5年生计率是榜首代EGFR-TKI药物吉非替尼/厄洛替尼医治组的2倍(31.1% vs 15.5%)。

FLAURA研讨是一项头仇人比较第三代EGFR-TKI奥希替尼和榜首代EGFR-TKI药物(吉非替尼或厄洛替尼)一线医治EGFR灵敏骤变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)效果和安全性的随机双盲、世界多中心Ⅲ期临床研讨。

FLAURA研讨中剖析了奥希替尼医治脑搬运患者的效果,奥希替尼组的中位PFS显着优于榜首代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼,分别为15.2m vs 9.6m,奥希替尼展现了杰出的针对中枢神经体系搬运疾病医治的效果。

ASCO会议摘要中也报导了奥希替尼联合贝伐珠单抗的一线医治成果。该研讨共归入49例EGFR骤变晚期NSCLC患者,其间有13例脑搬运的患者。

但是,假如运用的是血浆ctDNA检测,且成果为阴性,则在或许的状况下应再进行安排检测,这是因为血浆检测或许会呈现假阴性的成果。

本品的引荐剂量为每日80mg,直至疾病发展或呈现无法耐受的毒性。本品应整片和水送服,不该压碎、掰断或咀嚼。

患者中最常见(>20%)不良事情为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤枯燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。

奥希替尼耐药后怎么办,在2019年ASCO年会上有了答案。U3-1402治EGFR-TKI耐药后,操控率达100%!

在57%~67%的EGFR骤变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研制了新药U3-1402,它是靶向HER3的一款ADC(抗体偶联药物),用全人源化HER2抗体曲妥珠单抗经过四肽接头与一种新式拓扑异构酶1按捺剂衔接在一起,使抗体上衔接更多细胞毒素,然后或许具有更强杀伤肿瘤的效果。

在全球性1期临床研讨中归入了EGFR骤变的晚期NSCLC患者承受U3-1402医治。这些患者都是在既往承受EGFR-TKI(包含1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病发展。

到2019年2月25日,16位患者仍在承受医治。各个入组可评价的患者都呈现了HER3不同水平表达。HER3表达及效果继续时刻好像并无直接关系 U3-1402的安全性杰出,大部分为1-2级AE(不良反响),只要1例因AE而停药。

新药JNJ-372:为EGFR及cMET双抗。1期研讨归入了108例经治的EGFR骤变(包含灵敏骤变、20ins及其他稀有骤变)晚期NSCLC患者,承受JNJ-372医治。

6、Necitumumab(耐昔妥珠单抗PORTRAZZA)--2015年美国已上市

Necitumumab是一种重组人源性lgG1单克隆抗体,与人EGFR结合,然后阻断EGFR与其配体的结合。EGFR的表达和激活与肿瘤发展、血管生成的诱导和凋亡的按捺效果相关。

习惯证:2015年11月获批与吉西他滨、顺铂联合一线医治搬运性鳞状

NSCLC,不适用于非鳞癌NSCLC。在吉西他滨和顺铂输注之前的每个3周周期的第1天和第8天,在60分钟内800mg静脉滴注,继续至疾病发展或不行承受的毒性呈现。最常见不良反响(发作率≥30%)是皮疹和低镁血症。

(二)ALK交融按捺剂

1、赛可瑞:Crizotinib(克唑替尼)-是一种小分子ATP竞赛性按捺剂,对ALK,c-MET 和ROS1三个靶点驱动的肿瘤具有选择性按捺效果。

习惯证:用于有搬运的ALK、ROS1和C-MET三个靶点阳性的NSCLC患者的医治。2011年8月26日,美国FDA同意了克唑替尼用于ALK FISH阳性的部分晚期或有搬运性的NSCLC患者。

2015年4月,FDA同意用于ROS1阳性NSCLC的潜在医治。本品引荐剂量为250 mg口服,2次/日。赛可瑞较常见的不良事情为1级厌恶(52%)、腹泻 (46%)和吐逆 (43%)。此外,有42%的患者可呈现视力妨碍,特别是在早晨。

2、Ceritinib(塞瑞替尼)-二代ALK按捺剂

习惯证: 2014年,Ceritinib获得美国FDA同意用于克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC患者,尤其是发作EML4基因与ALK 基因交融(EML4-ALK)和NPM -ALK的患者。

2015年,一项回忆性研讨标明,晚期ALK重排NSCLC患者序贯运用一代和二代ALK按捺剂(Ceritinib),患者的中位OS可达49.4m (95%CI:35.3-63.1)。研讨成果显现ALK阳性的晚期NSCLC,一线Ceritinib显着优于化疗。2017年晋级用于ALK阳性的搬运性NSCLC患者的一线医治。

本品引荐剂量为750mg(150mg/粒)相当于5粒),每天一次空腹口服(饭前或许饭后2小时以上)。

常见不良反响及处理:

(1)胃口减退、腹痛、腹泻、厌恶、吐逆:约近一半患者在服用Ceritinib时发作继续的胃肠道反响。若呈现症状,可运用止吐药或止泻药,严峻者需下降Ceritinib的剂量。

(2)高血糖:或许诱发血糖的升高。在服用期间要定时检测血糖的浓度。若发作不能经过饮食、运动、药物操控的高血糖,则减低剂量,或永久中止Ceritinib。

(3)肝功用损害:或许会引起肝毒性,转氨酶升高,呈现黄疸等。患者应定时监测肝功用,呈现反常时应活泼医治。如发作严峻肝功用损害则需减小药量或停药。

(4)心脏毒性:可引起心动过缓,充血性心力衰竭等。患者服药时要留意心率、血压、心电的监测。若不能操控,则需减量或永久中止运用Ceritinib。

(5)间质性肺病:有4%患者有间质性肺病发作的危险,特别是患者自身有肺部其他疾病时。一旦发作,则中止Ceritinib的用药。

3、Alectinib(阿来替尼)-二代ALK按捺剂

习惯证:2015年获FDA同意用于医治克唑替尼医治失利的晚期/搬运性ALK阳性NSCLC。

2017年同意用于ALK阳性搬运性NSCLC患者的一线医治。阿来替尼延缓了脑搬运的发作,可以有用地医治脑搬运。阿来替尼中位无发展生计期34.8个月,创始了靶向医治新时代。阿来替尼组的患者发3~5级副效果的份额是45%,而克唑替尼组的份额是51%,这说明阿来替尼发作严峻副效果的份额相对更小。

4、Brigatinib (布加替尼)—二代ALK交融药物

习惯证:2017同意用于克唑替尼发展或不能耐受、ALK阳性的搬运性NSCLC患者。本品有两种规范,30mg和90mg,运用剂量为榜首周,口服90mg/日,如耐受加量为180mg/日。常见不良反响是间质性肺炎(9.1%)和高血压。

5、Lorlatinib(劳拉替尼)-三代ALK按捺剂

Lorlatinib用于ALK阳性晚期(克唑替尼耐药)或ROS1阳性的晚期NSCLC患者,是辉瑞公司开发的一种新式、可逆、强效小分子ALK和ROS1按捺剂,其对ALK已知的耐药骤变均具有很强的按捺效果,因而被誉为第三代ALK按捺剂。

ROS1重排

ROS1基因可表达一个与ALK相关的稀有酪氨酸激酶,归于胰岛素受体宗族。与其他的酪氨酸激酶受体相似,ROS1交融基因也可激活细胞成长和存活的信号传导通路,大约1~2%的NSCLC患者中具有ROS1基因重排。

克唑替尼:2016年3月11日美国FDA同意克唑替尼用于ROS1阳性搬运性NSCLC的医治。

6、Ceritinib. 用于既往经过多线医治的ROS1交融的晚期NSCLC患者,显现出较好的临床效果。

MEK、BRAF

BRAF V600E骤变在肺腺癌中的发作率为1~2%。

(1)曲美替尼 (Trametinib)

曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调理激酶1(MEK 1 / 2)可逆性按捺剂,首要经过对 MEK蛋白(胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调理器)的效果,影响 MAPK 通路,按捺细胞增殖。

(2)达拉非尼 (Dabrafenib)

2013年开始同意用于医治搬运性黑色素瘤和不能行手术医治的黑色素瘤患者,2017年被同意与曲美替尼(Mekinist)联用医治BRAF V600骤变阳性的晚期或搬运青山葵性NSCLC患者,欧盟也于同年4月同意了达拉非尼和曲美替尼的联用。

2017年,达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E骤变型NSCLC的II期临床研讨成果发布。研讨入组36例BRAF V600E骤变的晚期NSCLC,承受一线达拉非尼联合曲美替尼医治。

(三)RET基因

在NSCLC中,RET归类于可扩展驱动骤变列表,分为两种:RET交融以及RET的点骤变。约1~2% NSCLC患者发作RET基因交融,其间在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发作率为16%,在非吸烟者和腺癌患者中更常见。

在LIBRETTO-001的I期实验证明,高选择性RET按捺剂LOXO-292在RET交融的NSCLC患者ORR是77%,PFS现已超越10个月。RET-KIT5B基因交融的NSCLC患者反响率达81%,而非KIT5B基因交融的NSCLC患者反响率达82%

(四)MET按捺剂

MET第14号外显子跳动骤变约占整个NSCLC的3%-5%。常发作晚年人(平均年纪72.5岁),与是否吸烟无关。多见于肉瘤样癌(占8~32%)和多形性安排。与其它发动子改动彼此排挤,有超越100种基因改动。

TAK-788 是一款针对 EGFR/HER2 的按捺剂,本届ASCO会上Janne发布了其对EGFR 20外显子刺进的效果及安全性。

用于临床实验的MET按捺剂:

MET按捺剂的临床效果见下表。

(五)肿瘤血管生成按捺剂

正负调控子的平衡操控着肿瘤血管的生成,由此促进肿瘤的成长和搬运,开发血管生成按捺剂是肿瘤研讨最为活泼的范畴之一。临床实验中的血管生成按捺剂有以下4类。

1、调理基质反响,按捺基底膜降解的药物:Marimastat、BMS-722519等。基质蛋白酶 (MMP)是一种蛋白水解酶,可使细胞外基质降解,它在肿瘤滋润、搬运和血管构成过程中发挥关键效果。

基质蛋白酶按捺剂 ( MMPI)可以经过按捺金属蛋白酶起到抗肿瘤成长与搬运的效果。BMS-722519是一种MMPI,与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的医治。

2、直接按捺内皮细胞的药物: 沙立度胺 ( Thalidomide) 、烟曲霉素衍生物 (TNP470)、恩度 ( Endostatin)等。内源性血管生成按捺因子:血管抑素 ( angiostatin) 和内皮抑素 (endostatin ) 都对肿瘤重生血管生成有激烈按捺效果,临床中也获得很好效果。

3、按捺内皮细胞特异性整合素的药物: Vitaxin/V3人源化单克隆抗体、EMD1 21974/V3小分子拮抗剂。肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和搬运中起着极为重要的效果。

粘附分子如整合素可以促进肿瘤搬运,别的它还可发动某些细胞逃逸机制按捺细胞凋亡。因而按捺了粘附分子/整合素的信号传导就可起到抗肿瘤效果。

4、按捺血管成长因子活化的药物:VEGF单克隆抗体等。近几年抗肿瘤血管药研讨发展十分敏捷,已发现特异性调控表皮特异受体酪氨酸激酶的配体蛋白是一类前血管生成因子,如VEGF/VEGFR 体系,被认为是肿瘤药物很好的效果靶点。

VEGFs是一类蛋白,为高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原,经过与受体结合激活后发挥效果。VEGF可肺癌分子靶向药物概览及研究进展促进内皮细胞的有丝分裂、延伸细胞的存活期,进步基质降解过程中所需酶的表达,添加血管的通透性等,VEGF对体积超越2mm的实体瘤的快速成长发挥效果。

(1)安维汀:Bevacizumab(贝伐珠单抗,hruMAb-VEGF)--已上市

阿瓦斯汀 ( Avastin) :是榜首个人重组的抗血管内皮成长因子 ( VEGF)单抗,可以结兼并阻断 VEGF的效果,然后发挥抗肿瘤活性。贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不行切除的晚期、搬运性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线医治。

(2) 爱必妥:

Cetuximab(西妥昔单抗,Ebritux),是针对EGFR1的单抗,由Imclone Systems公司研制,于2004年2月由美国FDA同意用于发作搬运的结肠癌,特别是对伊立替康发作抗药性的结肠癌,还肺癌分子靶向药物概览及研究进展可用于NSCLC患者。

(3) 甲磺酸阿帕替尼片(艾坦):

阿帕替尼能高度选择性竞赛细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下流信号转导,按捺肿瘤安排新血管生成。

2014年12月13日,我国自主研制的艾坦(阿帕替尼)是全球榜首个在晚期胃癌被证明安全有用的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌规范化疗失利后,能显着延伸生计期的单药。

一起,该药是胃癌靶向药物中仅有一个口服制剂,可有用进步患者医治的依从性,并显着下降医治费用。现已试用于晚期NSCLC的医治,临床证明有用。本品引荐剂量为850mg,每日1次口服,餐后半小时服用(每日服药的时刻应尽或许相同),以温开水送服。

不良反响:

血压升高:血压升高是VEGFR按捺剂类抗肿瘤药物最常见的不良反响之一。临床研讨中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高,一般为轻到中度,多在服药后2周左右呈现,惯例的降压药物一般可以操控。

服药期间应惯例监测血压的改变,如有需求应在专科医生指导下进行降压医治或调整艾坦剂量。如发作3/4级血压升高,主张暂停用药;如康复用药后再次呈现3/4级血压升高,可下调一个剂量后继续用药,如不良反响仍继续,主张停药。关于高血压危象的患者,发作期间应停用艾坦。

蛋白尿:蛋白尿亦是VEGFR按捺剂类抗肿瘤药物最常见的不良反响之一。部分患者用药后部分病灶可呈现空泛,留意大出血的危险。

(4) 安罗替尼(Anlotinib):

盐酸安罗替尼(AL3818,Anlotinib Hydrochloride)是一种新式小分子多靶点酪氨酸激酶按捺剂,能有用按捺VEGFR、血小板衍生成长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞成长因子受体(FGFR)、c-Kit等激酶,该药是正大天晴药业集团自主研制的抗肿瘤1.1类新药。

它不仅可以针对肿瘤驱动基因通路,按捺肿瘤细胞;还可以按捺肿瘤血管生成,然后堵截肿瘤养分来历。2017 年被同意上市,2018年5月,国家医保局同意艾坦为我国首个、全球仅有获批的晚期非小细胞肺癌三线医治药物。在晚年和一般状况较差难以耐受化疗患者,也可以前期测验运用安罗替尼。

前期临床研讨发现该药对包含甲状腺癌、肺癌、软安排肉瘤、肾癌在内的多种实体瘤具有必定效果。本品服用剂量为12mg/天,用2周停1周。

首要不良事情包含乏力、高血压、皮肤毒性反响等,经过对症医治或调低药物医治剂量等方法,可以得到有用操控。也有单个患者用药后部分病灶可呈现空泛,留意大出血的危险。

贝伐珠单抗是VEGF单抗,而安罗替尼、呋喹替尼和阿帕替尼等是小分子VEGF受体按捺剂,二者在机理上显着不同。贝伐珠单抗更主张与化疗联用。

抗血管生成药物和免疫医治联用也是现在备受重视的研讨热门,IMpower150研讨证明Atezolizumab单抗+贝伐珠单抗+化疗(紫杉醇和卡铂)比较贝伐珠单抗+化疗能显着下降初治晚期非鳞NSCLC患者的疾病发展或逝世危险,显着延伸了PFS。

安罗替尼联合化疗、免疫医治或许TKI等在非小细胞肺癌一线或二线医治中的临床研讨正在进行中。

(六)VEGFR2

VEGFR是一类重要的酪氨酸激酶,许多研讨标明,其信号转导途径失调在肿瘤的发作、成长和搬运中有重要效果。VEGFR首要有VEGFR-11 ( Fl t-1)VEGFR2(KDR/FIt-1 ) 和VEGFR-3( Flt -4),均属酪氨酸激酶受体。VEGF经过与两种跨内皮细胞膜受体结合发挥生物学功用。

Ramucirumab(雷莫芦单抗)是一种VEGFR2单抗,2014年12月获批与多西他赛联合医治含铂化疗发展的搬运性NSCLC。

截止到2018年10月,美国FDA共同意16个靶向药用于医治肺癌,我国自主研制的埃克替尼及安罗替尼也已被CFDA同意。当然,肺癌靶向医治还不止限于这几类,还有许多其他的靶点及靶向药还在紧锣密鼓的研讨中。

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